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超越氯喹/羟氯喹的抗病毒作用

由于世界受到 COVID-19 大流行的严重影响,多个国家/地区允许使用氯喹和羟氯喹预防或治疗患者,但最近几天仍处于争议的中心。这篇综述描述了氯喹和羟氯喹的特性,不仅强调了它们的抗病毒作用,还强调了它们重要的免疫调节特性以及它们在自身免疫性疾病(包括系统性狼疮和关节炎)中的众所周知的用途。氯喹似乎在体外抑制SARS 病毒的复制并干扰 SARS-CoV2 受体 (ACE2)。氯喹和羟氯喹阻碍溶酶体活性和自噬,导致抗原加工和呈递减少。还已知它们会干扰内体 Toll 样受体信号传导和核酸的细胞溶质传感器,从而导致细胞活化减少,从而导致 I 型干扰素和炎性细胞因子分泌减少。鉴于氯喹和羟氯喹的抗病毒和抗炎特性,使用它们来对抗 SARS-CoV2 感染是合理的。然而,这些分子的抗干扰素特性可能是有害的,并且会削弱宿主对病毒的免疫反应。这种双重性可以解释与最近发表的关于 COVID-19 患者 CQ/HCQ 治疗效果的研究的差异。此外,尽管这些治疗可能是一种有趣的潜在策略,可以限制向不受控制的炎症发展,但它们似乎并没有出现。本身足以有效控制 COVID-19 的整个炎症过程,并且至少应该需要更有针对性和/或更有效的治疗方法。

介绍

氯喹 (CQ) 和羟氯喹 (HCQ) 是“老”药物,但仍广泛用于非常多样化的情况,包括传染病 ( 1 – 3 )、风湿性/炎症性疾病 ( 4 ),或在临床研究方案中作为附加药物癌症治疗 ( 5 )。事实上,考虑到罕见的有效眼部毒性 (<2%) 和急性心脏毒性,它们既便宜又安全。然而,应该警告临床医生,CQ/HCQ 治疗,尤其是高剂量的治疗,可能会并发心力衰竭或不可逆的传导障碍 ( 6 )。

由于世界受到 COVID-19 大流行的严重影响,在预防或治疗患者中使用 CQ/HCQ 是最近几天争议的中心。因此,我们认为对它们的药理特性以及 CQ/HCQ 能够干扰先天或适应性免疫系统的方式进行简短的回顾和讨论是合适的。

HCQ/CQ 的历史

HCQ 和 CQ 是弱碱,具有共同的扁平芳香核结构。这些已有数十年历史的药物实际上是合成抗疟药,尽管 HCQ 最重要的是治疗系统性狼疮的主要方法 ( 7 )。抗疟药的故事始于金鸡纳树皮,印加人已经使用金鸡纳树皮来解热,而不是治疗疟疾本身。直到 1820 年,法国药剂师 Pelletier 和 Caventou 才分离出基本的抗疟生物碱:奎宁。二战期间,在太平洋地区作战的美国士兵接受了抗疟药(奎纳克林)的预防,显示出这种化合物对狼疮和类风湿性关节炎的有益作用。CQ 随后于 1943 年推出,并于 1953 年显示其对系统性红斑狼疮的有益效果(8)。CQ 的心脏和视网膜副作用导致了 1955 年羟基化衍生物的开发:HCQ,活性稍低,但最重要的是毒性较小的分子 ( 9 , 10 )。HCQ 实际上在治疗自身免疫性/炎症性风湿病或皮肤病方面占有重要地位。

溶酶体活性和自噬

自噬是一种分解代谢稳态或诱导过程,涉及双膜自噬体中细胞质成分的隔离。自噬体最终与溶酶体融合,导致其内容物降解。自噬是免疫的主要参与者 ( 11 )。它通过调节 I 型干扰素的产生和炎症小体活性来减轻炎症。自噬是清除细胞内病原体的传染病的对策,但自噬膜相反可以构成病毒复制的枢纽。自噬还有助于产生在 MHC II 类上加工的抗原 ( 12 )。

HCQ 的一个重要作用方式是抑制溶酶体活性(图 1表 1)。作为弱碱(图 S1A),CQ 和 HCQ 在溶酶体中积累(溶酶体)并抑制它们的功能。在体外,CQ 可以破坏内溶酶体系统,从而破坏溶酶体膜的稳定性,导致溶酶体酶的细胞内释放和自噬体 - 溶酶体融合受损 ( 13 , 14 )。因此,LC3-II(微管相关蛋白轻链 3-II),一种通常与自噬体相关的脂化蛋白,直到与溶酶体融合后降解/回收,在 HCQ 孵育下积累(图 S1B)(1325)。溶酶体不仅涉及在细胞底物的回收,而且在抗原的加工和其对MHC II类蛋白质的呈现(426 - 29)。因此,CQ / HCQ降低,在1个小时内体外通过抗原呈递细胞(,抗原加工和呈递41516)。其他机制被调用来影响 HCQ 或 CQ 对自噬的影响。最近丽贝卡等人。确定棕榈酰蛋白硫酯酶 1 (PPT1) 的抑制至少部分是观察到的抗自噬作用的原因 ( 30 )。

图1
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图1。氯喹/羟氯喹在 pDC 中的分子机制。(1)自噬体-溶酶体融合。CQ/HCQ 削弱了这一步。(2)自噬体降解货物。CQ/HCQ 在溶酶体中积累(向溶酶体)并通过增加 pH 来抑制它们的功能。(3)抗原在 MHC II 类上加工。(4)酸依赖性蛋白酶对 TLRs 的蛋白水解是识别配体的必要步骤。CQ/HCQ 通过提高 pH 值来抑制依赖酸的蛋白酶。(5) TLRs 与呈递给内体区室的核酸相互作用。HCQ 和 CQ 可以直接与核酸结合,阻止其识别并抑制 TLR-配体相互作用。(6)TLRs 激活导致 MyD88 重新恢复,随后合成促炎细胞因子,尤其是 IFN-I。(7)胞质 DNA 与 cGAS 结合,然后合成第二信使 cGAMP 以介导 IFN-I 的 STING 依赖性转录。HCQ 和 CQ 阻断 dsDNA / cGAS 的结合,从而减弱由 cGAMP 介导的 STING 通路的潜在激活。(8)胞质 RNA 被 RIG-I 识别,信号被转移到 MAVS,然后到随后的相互作用物导致 IFN-I 的表达。CQ/HCQ 可能会影响此过程。( 910) IFNα 和其他细胞因子的释放刺激反馈激活,特别是 MHCII 和共刺激分子上调。CQ:氯喹;dsDNA,双链 DNA;ER,内质网;HCQ:羟氯喹;IFN-I:I型干扰素;MHC:主要组织相容性复合体;pDC:浆细胞样树突细胞;TLR:收费样受体。

表格1
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表1。CQ/HCQ 的主要作用机制。

收费样受体

也许我们对 CQ/HCQ 的理解最重要的进步是发现了它们对 Toll 样受体 (TLR) 的抑制作用,TLR 是我们抵御细菌和病毒病原体的第一道防线。HCQ和CQ抑制某些内体TLR的,大多是TLR7和TLR9,其能够识别病毒,细菌和内源性核酸(图1表1)(431)。这些 TLR 位于细胞内隔室中,以最大限度地减少意外暴露于自核材料 ( 31 )。TLR7 由 ssRNA 化合物激活,而 TLR9 由未甲基化的 CpG DNA 激活(32)。这些内体 TLR 的激活可显着促进炎症和/或自身免疫性疾病的发展,例如系统性红斑狼疮 (SLE) ( 33 , 34 )。因此,抑制内体 TLR,从而抑制 I 型干扰素 (IFN-I) 的产生,在治疗自身免疫性疾病方面具有巨大的治疗潜力 ( 35 )。CQ/HCQ 已显示出它们在小鼠和体外抑制 CpG 诱导的 TLR9 刺激以及 IL-6 和 TNFα 的潜在产生的能力 ( 36 , 37 )。这些药物可以TLR7信号传导的抑制也RNA介导的激活和产生IFNα(的3839)。除了细胞因子分泌外,TLR7 和 9 的抑制也会损害共刺激分子的表达,例如 B 细胞上的 CD86,这与商陆有丝分裂原的刺激相反(图 S1C)(40)。目前建议采取两种行动模式:

• 提高内体pH 值被认为是成熟和抗原呈递缺陷以及对TLR 激活反应受损的解释。事实上,酸性条件对于核酸与 TLR9 的强相互作用是必要的 ( 17 )。通过这种方式,阻断内体酸化会阻碍 TLR 3、7 和 9 的信号传导 ( 18 – 20 )。埃瓦尔德等人。表明在没有内溶酶体区室酸化的情况下不会发生 TLR9 的切割。然而,TLR9 的蛋白水解是配体识别(TLR9 的 CpG)和 MyD88 募集以及 TLR9 信号传导的必要步骤 ( 21 )。

• CQ/HCQ 也可以直接与核酸结合,这种干扰会导致 TLR 配体的结构变化,阻止其识别并抑制 TLR-配体相互作用 ( 18 , 22 )。

浆细胞样树突细胞

浆细胞样树突细胞 (pDC) 产生大量 I 型 IFN 的能力促使我们了解这些细胞的生物学及其在抗病毒免疫和炎症/自身免疫中的主要作用 ( 41 )。

pDCs 可以通过不同的细胞表面受体和细胞溶质传感器被急性激活,但 TLR7/9 可能是它们对内源性或外源性核酸的主要激活模式,就 IFN-I 的产生而言 ( 41 – 45 )。当被触发时,pDCs 表达共刺激分子,并能够随后引发 T 细胞。在检测核酸后的 10 小时内,pDC 中表达的基因中有 80% 以上是 IFN 或由 IFN 驱动 ( 41 , 46 , 47 )。此外,pDCs 分泌细胞因子如 IL-6、TNFα 和 IL-12,并控制许多炎性细胞因子的表达。由于这些特性,它们被认为是抗病毒防御的主要细胞行为者之一(45)。

同时,pDC 和 IFN-I 已在慢性炎症/自身免疫疾病和系统性狼疮 (SLE) 中得到大量研究 ( 48 )。IFN-I 通过多种机制参与 SLE 病理生理学,重点关注最近的治疗研究和试验 ( 49 , 50 )。HCQ是在该疾病的治疗和预防中的耀斑必需的,和CQ / HCQ能够通过的pDC(降低干扰素的生产图S1D)(2251)。此外,HCQ / CQ效果不限于PDC和结果在几个其它细胞因子的抑制(图S1E,F)(2252 - 54)。

核酸的胞质传感器

除 TLR 外,HCQ/CQ 还会干扰抗病毒反应所必需的其他模式识别受体 (PRR),即 cGAS-STING 和 RIG-I-MAVS 途径(图 1表 1)。这些胞质 PRR 分别识别 DNA 和 RNA 并对其作出反应 ( 23 , 55 )。胞质 DNA 被 cGAS-STING 信号轴识别,该轴通过诱导 IFN-I 刺激抗病毒免疫 ( 56 , 57 )。更准确地说,细胞质 DNA 与 cGAS 结合,然后合成第二信使 cGAMP 以介导 IFN-I 的 STING 依赖性转录(57)。CQ/HCQ 阻断 dsDNA 与 cGAS 的结合,从而减弱由 cGAMP 介导的 STING 通路的潜在激活 ( 23 , 24 )。

细胞质 RNA 被 RIG-I 识别,信号被转移到 MAVS,然后到随后的相互作用物,导致 IFN-I 的表达 ( 55 )。安等人。表明 CQ/HCQ 可能抑制 RIG-I 刺激的 IFN 诱导(24)。然而,CQ/HCQ 对该途径的潜在影响需要进一步调查。

CQ/HCQ 的其他影响

考虑到 CQ/HCQ 和病原体的直接相互作用,只有 CQ 和疟原虫的干扰,通过导致寄生虫死亡的血红素结晶抑制,已被清楚地记录下来 ( 58 )。对感染原(包括细菌、病毒或真菌)的免疫也涉及血管和内皮水平的炎症 ( 59 )。从这个角度来看,CQ/HCQ 已被建议预防血栓前状态和内皮功能障碍 ( 60 , 61 )。最后,中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 和安装 NETosis 的能力对于针对病原体的先天免疫至关重要。然而,CQ 在小鼠炎症模型中作为 NET 形成的早期上游抑制剂也是有效的(62)。

CQ/HCQ 和 SARS-CoV2 感染

考虑到SARS-COV2,这是在当前关注的中心,一些研究主张后6天(下鼻咽部带菌63)和患者的CQ / HCQ(全面改善63 - 66),而最近的研究不显示快速清除病毒或降低死亡率 ( 67 – 73 )。

关于 CQ/HCQ 在 SARS-CoV2 感染期间的作用机制知之甚少。CQ 一再证明其在体外或在小鼠模型中抑制各种冠状病毒株复制的能力,包括那些导致 2002 年和 2003 年严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 的冠状病毒 ( 74 – 76 )。此外,在体外进行的研究对SARS-COV2负责COVID-19感染也确认CQ / HCQ(潜在利益77 - 79)。事实上,由于 CQ/HCQ 引起的内体 pH 增加可能会影响病毒复制的早期阶段,通过抑制病毒-内体融合(80),并似乎阻止病毒基因组的释放(7779)。尽管尚未描述 HCQ/CQ 与病毒之间的直接相互作用,但体外CQ 会干扰 SARS 冠状病毒受体 ACE2 的末端糖基化 ( 75 , 81 )。引人注目的是ACE2是一种干扰素刺激的基因 ( 82 , 83 ),因为 CQ/HCQ 会减少 IFN-I 的分泌,它们也可能会阻碍病毒受体在邻近气道上皮细胞中的表达 ( 83 )。

讨论

由于其已知的抑制 TLR 和 cGAS-STING 通路的能力,HCQ 是 SLE 和其他自身免疫/炎症疾病的一线治疗方法。全世界超过 70% 的 SLE 患者正在接受 HCQ 治疗,这实际上代表了今天成千上万的人。从其广泛使用中,我们知道 HCQ 的有效性需要几周时间才能影响临床症状,如关节炎或皮肤表现 ( 7 )。然而,尽管近 70 年前首次在免疫相关疾病中使用 CQ 和 HCQ,但它们的确切作用机制才刚刚开始被理解,无论是考虑到药代动力学还是分子机制。无论如何,体外CQ/HCQ 抑制先天免疫细胞产生 IFN-I 和炎性细胞因子。然而,考虑到与未经治疗的患者相比,接受不同免疫抑制治疗的 SLE 患者的细胞因子特征 ( 84 ),HCQ本身远非最有效。

最近,随着肺炎和严重急性呼吸系统综合症(SARS)的发展,一种新型冠状病毒 SARS-CoV2 感染(或 COVID-19)开始在世界范围内传播。CQ/HCQ 仍然是治疗争议的中心,因为一些出版物描述了 CQ/HCQ 患者的改善 ( 63 – 66 ),而其他出版物则给出的结果表明它们是无效的 ( 67 – 73)。毫无疑问,一些机制论点支持 HCQ/CQ 干扰冠状病毒感染和病毒传播。但是,我们知道 COVID-19 不仅仅是一种急性病毒感染。一些患者经历双相进化/两步疾病进展。他们首先被感染,病毒血症,有流感症状。在这个阶段,他们可能会出现轻微的呼吸道表现。几天以后,对尚不清楚的原因,疾病可以显着地恶化具有炎性游行导致随后的“细胞因子风暴”,促血栓形成状态,并且即使是重的肺损伤和/或多器官衰竭(巨噬细胞活化综合征85 - 87)。

回顾 SARS-CoV 模型,已经在小鼠中提出并记录了该疾病的第一阶段可能伴随着初始病毒介导和适应的 IFN-I 反应。该疾病的第二阶段将继发于受感染肺中不适当的延迟 IFN-I 产生。这会导致随后的过度先天免疫反应与致病性炎症单核巨噬细胞和次优 T 细胞反应,部分原因是 T 细胞凋亡,这不足以抑制先天免疫系统过度激活 ( 88 )。因此,Hadjadj 等人最近的一项研究。在严重的 COVID-19 患者中发现了 IFN-I 活性受损、T 细胞凋亡增加和炎症反应加剧(89)。因此,就像对 SARS-CoV-1 感染所提出的建议一样(88),严重 COVID-19 患者的驱动临床特征源于患者的免疫反应失调,这些患者的 IFN-I 产生明显延迟和异常(8289 )。

因此,当我们用 CQ/HCQ 治疗 SARS-CoV2 感染时,我们的目标是什么?我们是否希望通过用 CQ/HCQ 抑制内溶酶体途径来减少开始的病毒血症,这可能会进一步延迟抗病毒 IFN-I 反应?或者我们是否希望通过干扰 PRR 和内体 TLR 信号传导来控制炎症风暴,导致细胞活化减少,从而细胞因子分泌减少?那么,如果我们在疾病的第二阶段开始治疗,当疾病以某种方式变成炎症性疾病时,我们真的符合 CQ/HCQ 已经证明的特性吗?

从我们的临床经验和国内或国际 COVID19 感染患者系列来看,男性比女性受到的影响更大 ( 69 , 90 ) 并且患有自身免疫性疾病的患者,包括使用 HCQ 或其他免疫抑制药物的 SLE,并未受到严重影响. 除了 HCQ 效率之外,这可能还有其他解释:(i) 大多数自身免疫性患者是女性,(ii) 其中一些人表现出一种内在的 IFN-I 反应,这种反应并未被 HCQ 完全消除,并且比健康供体更强烈,(iii) ) 免疫抑制疗法可能会影响或预防高度自身炎症。

目前,我们没有任何关于 CQ/HCQ 对 COVID-19 第一抗病毒阶段影响的明确线索,并且使用 CQ/HCQ 必须保持谨慎,因为最近的研究结果不支持这些治疗(676972)。考虑到已发表的关于 COVID-19 疾病的数据和关于 SARS 病理生理学的旧数据,尽管 CQ/HCQ 仍然是一种有趣的潜在策略,可以限制向不受控制的炎症发展,但它们本身似乎不足以控制 COVID- 19,并且至少在附加中应该需要更有针对性和/或更有力的疗法。

作者贡献

VG、AG、MR、J-PH 和 A-SK 撰写了手稿。VG、AG、YD、FG、J-PH 和 A-SK 进行了文献检索。VG、YD 和 NB 设计了人偶。NB、VG、AG、YD 和 QF 进行了实验。NB、VG、YD、AG、QF、FG、MR、J-PH 和 A-SK 解释了数据。所有作者都审阅并批准了手稿。

资金

出版费由 Hôpitaux Universitaires de Strasbourg 资助。

利益冲突

在提交的工作之外,AG 从 Shire Takeda 那里获得了资金。

其余作者声明,该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

致谢

我们感谢 Benoit Beitz (BIOASTER, LYON, France) 为质谱流式细胞术 (CYTOF) 分析提供专家技术援助。

补充材料

本文的补充材料可以在网上找到:https : //www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01409/full#supplementary-material

缩写

CQ,氯喹;HCQ,羟氯喹;干扰素,干扰素;IFN-I,I型干扰素;NET,中性粒细胞胞外陷阱;pDC,浆细胞样树突细胞;SARS,严重急性呼吸系统综合症;SLE,系统性红斑狼疮;TLR,收费样受体。

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关键词:氯喹、羟氯喹、COVID-19、SARS-CoV2、干扰素、TLR、STING、RIG-I

引文: Gies V、Bekaddour N、Dieudonné Y、Guffroy A、Frenger Q、Gros F、Rodero MP、Herbeuval JP 和 Korganow AS(2020)超越氯喹/羟氯喹的抗病毒作用。正面。免疫学。11:1409。doi:10.3389/fimmu.2020.01409

收稿日期: 2020 年 5 月 4 日;接受: 2020 年 6 月 2 日;
发布时间: 2020 年 7 月 2 日。

编辑:

Massimo Gadina,美国国立关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所 (NIAMS)

审核人:

Fabrizio Conti,意大利罗马大学
Francesco
Puppo,意大利热那亚大学Tamer A. Gheita,埃及开罗大学

版权所有© 2020 Gies、Bekaddour、Dieudonné、Guffroy、Frenger、Gros、Rodero、Herbeuval 和 Korganow。这是一篇根据知识共享署名许可 (CC BY)条款分发的开放获取文章。允许在其他论坛中使用、分发或复制,前提是注明原作者和版权所有者,并根据公认的学术惯例引用本期刊的原始出版物。不得使用、分发或复制不符合这些条款的内容。

*通讯作者: Vincent Gies,v.gies@unistra.fr;Jean-Philippe Herbeuval, jean-philippe.Herbeuval@parisdescartes.fr ; Anne-Sophie Korganow,korganow@unistra.fr

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